Tuy được bổ quan chỉ với hàm Cử nhân ở ngạch quan văn nhưng do sớm bộc lộ tài năng và chí hướng nên Doãn Uẩn nhanh chóng được triều đình trọng dụng. Riêng với vùng đất duyên hải phía Tây Nam Tổ quốc thì những năm tháng Doãn Uẩn ở chốn quan trường cũng là thời kỳ giặc dã từ các vương quốc Xiêm, Chân Lạp, Nam Vang từ biển tràn vào, từ miền sơn cước biên giới tràn sang và nội phản triền miên.

Tháng 11/1832, Doãn Uẩn được thăng Tham tri bộ Hộ và được giao quyền án sát tỉnh Vĩnh Long. Tháng 3 năm sau (1833) thăng án sát tỉnh này. Vừa đặt chân về nhậm chức, Doãn Uẩn đã cùng với Tuần phủ Vĩnh Long triển khai nhiều kế sách phòng thủ giặc biển tràn vào cướp phá. Sách “Đại Nam thực lục chính biên” (một bộ sử lớn của triều Nguyễn) đã có nhiều trang chép về công trạng của Doãn Uẩn tại các vùng đất Vĩnh Long, An Giang, Hà Tiên, trong đó có đoạn: “Tháng 5 năm 1833, đầu đảng Lê Văn Khôi làm loạn chiếm thành Phiên An (Vĩnh Long) sau đó thừa thế đánh chiếm Định Tường rồi đánh chiếm luôn cả An Giang, Hà Tiên. Tổng đốc Long Tường là Lê Phúc Bảo và tổng đốc An Hà là Lê Đại Cương đều dâng sớ tâu xin chịu tội. Khi giặc tiến đánh thành Vĩnh Long, Doãn Uẩn cùng phó quản cơ thủy cơ tỉnh Vĩnh Long là Trương Phúc Thùy ở ngoài thành, thân đốc quân dân chống giữ. Giặc nhân đó phóng hỏa, Phúc Bảo cùng bố chính Phạm Phúc Thiệu bỏ thành chạy trước. Doãn Uẩn bí mật tập hợp các tổng lý và quân dân để thừa cơ mưu việc khôi phục. Đến bấy giờ nghe thấy ngụy trung quân là Thái Công Triều đã biết lỗi lầm quay về với chính nghĩa, tập hợp hơn ba trăm quân đến thẳng tỉnh thành, ngụy Thông ở trên thành thú tội xin hàng phục... Doãn Uẩn tập hợp quân sĩ tiến đánh và chiếm lại được thành Vĩnh Long rồi tâu lên triều đình xin bổ sung quan chức về cùng lo liệu...”. Lấy lại được thành Vĩnh Long, quân của triều đình lần lượt triển khai truy đánh quân phản loạn và nhanh chóng thu phục lại những tỉnh thành đã mất. Doãn Uẩn với cương vị án sát Vĩnh Long đã tham gia Hội đồng Tổng đốc quan phòng Vĩnh Long - Định Tường. Ông đã triển khai nhiều hoạt động, trong đó có việc củng cố an ninh vùng ven biển và đề xuất với triều đình thưởng phạt nghiêm minh nên được các tầng lớp nhân dân trong địa hạt nhất tề ủng hộ. Doãn Uẩn đã nhiều lần tâu lên triều đình việc các nhà hào phú xin nộp tiền của góp vào việc quân và xây dựng lại tỉnh thành. Cũng vào năm này (1833) nước Chân Lạp bị quân Xiêm đánh chiếm, quốc vương Chân Lạp phải lánh nạn đến Vĩnh Long. Khi Chân Lạp tạm yên, triều đình giao cho Doãn Uẩn hộ tống quốc vương Chân Lạp về nước để giữ tình hòa hảo.

Sau sự kiện chiếm lại được tỉnh thành Vĩnh Long và qua hoạt động thực tiễn, triều đình rõ hơn năng lực và đức hạnh của Doãn Uẩn nên đã điều về triều nhận chức Lang trung bộ Hình và tiếp ngay sau đó tỉnh Thái Nguyên có biến về cuộc nổi dậy của Nông Văn Vân ở Tuyên Quang, Doãn Uẩn được bổ làm án sát Thái Nguyên vào tháng 8/1834. Liên tiếp mười năm sau đó, Doãn Uẩn xông pha ở nhiều mặt trận xung yếu suốt từ Bắc vô Nam với nhiều cương vị khác nhau như án sát Thái Nguyên, Tuần phủ Hưng Yên, Tổng đốc Định An (Nam Định - Hưng Yên), Quản thủ Hòa Thanh (Hòa Bình - Thanh Hóa), Khâm sai bang biện đại thần hiệp Trấn Tây...

Dưới triều Nguyễn, vùng đất duyên hải Tây Nam Tổ quốc ít khi yên ổn. Quân Xiêm và quân Chân Lạp thường xuyên vào cướp phá. Vào năm Giáp Thìn (1844), tình hình hai tỉnh An Giang và Hà Tiên lại nóng lên vì giặc dã, thêm vào đó các quan chức ở hai tỉnh này mắc tội bị bãi chức. Doãn Uẩn được bổ làm Tuần phủ An Giang. Về nhậm chức này, Doãn Uẩn đã đề xuất và thực thi nhiều kế sách điều chỉnh lại những đồn canh ngoài biên ải. Ông cùng Tổng đốc Nguyễn Tri Phương tâu về triều đình thiết lập hệ thống bố phòng thuộc sáu tỉnh Nam Kỳ, lấy An Giang làm trọng yếu để triển khai hiệp đồng cùng các tỉnh Vĩnh Long, Định Tường, Gia Định, Biên Hòa thành thế trận liên hoàn. Trong những năm 1845 - 1847, Doãn Uẩn cùng Nguyễn Tri Phương triển khai nhiều trận đánh cả thủy lẫn bộ, đẩy lui quân Xiêm - Lạp ra ngoài bờ cõi, giữ được vùng đất, vùng biển nơi biên cương. Vua Thiệu Trị nhiều lần tặng thưởng cho Doãn Uẩn những kỷ vật quý, trong đó có chiếc thẻ bài bằng vàng khắc “An Tây mưu lược tướng”.

Tháng 3/1847, sau trận toàn thắng ở Trấn Tây, triều đình thăng bổ Doãn Uẩn chức Tổng đốc An Hà (An Giang - Hà Tiên). Ngày 1/6/1847 vua Thiệu Trị sắc phong: “Doãn Uẩn - Binh bộ thượng thư kiêm đô đốc ngự sử, Tổng đốc An Hà, An Tây mưu lược tướng. Tước Tử, hiệu Tuy Tĩnh”. Mùa thu năm ấy vua cho đúc súng quý, có ban bài ngự của vua làm kỷ niệm. Lời ngự của vua khắc vào cỗ súng thứ nhất trong chín cỗ súng mang tên “Thần uy phục viễn đại tướng quân”, sắc ghi: “...Ba lần thắng trận, được công đầu, mưu lược của văn thần, tấn công to lớn, đem uy trời để vỗ yên, phục phương xa, khắc vào bảo vật, truyền ức muôn năm rất trọng. Sắc cho An Tây mưu lược tướng Tuy Tĩnh Tử Doãn Uẩn”.

Tháng 6 năm Kỷ Dậu (1849), năm thứ hai đời vua Tự Đức cho khắc bia đặt ở Võ miếu Huế ghi công Doãn Uẩn ở hàng thứ ba trong sáu quan đại thần có công dẹp yên Trấn Tây gồm: Vũ Văn Giai, Nguyễn Tri Phương, Doãn Uẩn, Đoàn Văn Sách, Nguyễn Hoàng, Tôn Thất Nghị.

Ngày 21 tháng 11 năm Kỷ Dậu, tức ngày mùng 3 tháng 1 năm 1850 Doãn Uẩn bị bệnh đột ngột qua đời tại An Giang, ở tuổi 55. Được truy tặng Hiệp biện đại học sĩ. Được cấp thêm tiền tuất, ngoài lệ tuất còn cấp thêm 300 quan vì vua cho là: “Uẩn lúc còn sống vì nước hết sức khó nhọc, vốn có tiếng là liêm chính và tài năng”. Nhiều vùng quê thuộc các tỉnh Vĩnh Long, An Giang, Hà Tiên đã lập đền thờ ông.

Tháng Giêng năm Mậu Ngọ (1858) vua Tự Đức chuẩn cho những bề tôi cũ được bày bài vị ở đền Hiền Lương (Huế). Bài vị đặt ở hàng thứ sáu bên tả của đền là: Binh bộ thượng thư, Tổng đốc An Hà mưu lược tướng, Tuy Tĩnh Tử, tặng Hiệp biện đại học sĩ, Thụy Văn ý Doãn Uẩn. Sự trọng dụng, trọng thưởng, tôn vinh của triều đình Huế với Doãn Uẩn như thế có thể coi là tột đỉnh vinh quang.

Doãn Uẩn từng được ba triều vua: Minh Mệnh, Thiệu Trị, Tự Đức ban khen là giỏi cả văn lẫn võ. Hiện ông còn để lại tập sách “Tuy Tĩnh Tử tạp ngôn” với những trang ghi chép về một số sự kiện ông đã trải khi làm quan với những tư liệu quý hiếm về nhiều phương diện và hơn một trăm bài thơ, trong đó có nhiều bài viết về vùng đất Gia Định, Long An, Định Tường, An Giang, Hà Tiên...

Cho đến nay ở nhiều thành phố trong nước có đường phố, trường học mang tên Doãn Uẩn. Hầu hết các di tích thờ ông đã được xếp hạng di tích lịch sử văn hóa. Đó là sự tôn vinh một người con ưu tú của Thái Bình với những cống hiến to lớn trong sự nghiệp giữ gìn hải phận, biên cương Tổ quốc ở phương Nam.

Nguyễn Thanh